Разочароващата истина за изследването на антитела

Все още има много неща, които не знаем за COVID-19

Част отРъководство за пандемията на COVID-19

Разболяхте ли се сериозно тази година? Били ли сте, както много другичудейки се дали е COVID-19? Получавам имейли всеки ден, казва Джордж Ръдърфорд, епидемиолог от Калифорнийския университет в Сан Франциско. Казват неща като, мисля, че може би съм го имал. Наистина искам да знам, казва той.



Може би сте били изкушени от вълната от тестове за антитела, която наскоро се появи на пазара - но не мислете, че само защото можете да си купите тест, той ще бъде точен.



Налични са много тестове, но не е напълно ясно кои от тях са най-добри. Тестовете могат да се объркат на няколко места: като изберете грешните протеини, които да търсите, като използвате грешни химикали в самия тест или като направите теста зле. Например,Великобритания плати 20 милиона долара за тестове за антителатова не работи.

Това е нещо като дивия Запад.

Американската администрация по храните и лекарствата позволи на производителите на тестове да пуснат на пазаратехните тестове за антитела, дори ако не бяха преминали проверка от агенцията. Асоциацията на лабораториите за обществено здраве (APHL) изрази загриженост по този въпрос: Сега имаме поне 90 теста на пазара и не знаем за точността на резултатите, Кели Врублевски, директор на APHL за инфекциозни програми,казаUSA Today .



Това е нещо като дивия Запад, казва Янко Николич-Зугич, ръководителят на Катедрата по имунобиология на Медицинския колеж на Университета в Аризона-Тусон. Една от причините Университетът в Аризона да направи собствен тест за антитела е, че не е ясно колко надеждни могат да бъдат другите, казва той.

Много е привлекателно да се мисли за: „Ще отида на шофиране и ще взема убождане с пръст и ще получа отговор“, казва Патриша Слев, шеф на отдела по имунология в ARUP Laboratories, национална референтна лаборатория . Но повечето от тези бързи тестове нямат независима проверка, че тестът работи така, както казва производителят. Потребителите, които искат да се уверят, че получават добри тестове за антитела, трябва да търсят такива, които имат външно тестване, за да потвърдят, че тестът е точен.

Тази спокойна политика имаоткакто е ревизиран. На 4 май FDA заяви, че ако производителите на тестове не представят данни, показващи тяхната точност в рамките на 10 дни, агенцията ще оттегли тестовете от пазара. За съжаление виждаме безскрупулни актьори, които пускат на пазара измамни тестови комплекти и използват пандемията като възможност да се възползват от безпокойството на американците,декларацията на FDAПрочети.



Ако вашият комплект има 14 процента фалшиви положителни резултати, това е безполезно.

Няколко лаборатории, включително ARUP на Slev’s, сега правят независима проверка на тестовете за антитела. Вече има някои ранни резултати:ръкопис, който все още не е рецензиран или публикуванот група учени, ръководени от Калифорнийския университет в Сан Франциско и Калифорнийския университет в Бъркли. Само три от 14-те теста, които групата е оценила, са надеждни. Четири от тестовете са имали фалшиво положителни нива, които варират от 11 до 16 процента. Тези цифри са просто неприемливи, Скот Хенсли, микробиолог от университета в Пенсилвания,казаНю Йорк Таймс .Ако вашият комплект има 14 процента фалшиви положителни резултати, това е безполезно.

Очаквам крайния добър тест, казва Робърт Гало, съосновател и директор на Института по човешка вирусология към Университетското медицинско училище и съосновател на Глобалната мрежа за вируси. Гало помогна за разработването на тест за антитела за ХИВ.

И ако сте възлагали надеждите си да се върнете към нормалното при тестване на антитела, което би удостоверило хората като безопасни за работа или пътуване, ако вече са били болни, имам лоши новини: Световната здравна организация (СЗО)е предупредил срещуимунитетни паспорти. Дори тестовете да са били 100 процента точни, все още не знаем дали антителата към новия коронавирус ще предпазят хората от повторно заразяване. Ако предоставят защита, не знаем дали е пълна или частична или колко дълго ще продължи. Дори да се пропуснат въпросите на процеса - кой орган би ги издал и на кого? - това изглежда като лоша идея.

Чили еподготовка за издаване на сертификати за освобождаванеза хора, които са се възстановили от COVID-19, въпреки предупреждението на СЗО. Други страни, като Великобритания, също са изразили интерес -както и майорът на Лос Анджелис.

Някои експерти изразиха опасения, че хората ще бързат да получат паспорти за имунитет, без да разбират ограниченията на тестването на антитела. Притеснявам се, че работодателите ще злоупотребяват с това, казва Ръдърфорд. Може да е вярно, че точното изследване на антитела може да ни уведоми кой е защитен от COVID-19, но това все още не е доказано, казва Ръдърфорд.

За да разбера защо тези тестове може да не са решението, на което всички се надяват, говорих с някои експерти за това как действат антителата, защо фалшивите положителни резултати са важни и какви реални приложения за тестване на антитела могат да бъдат.

Какво е тест за антитела?

Тестът за антитела е начин да се види дали имунната система на човек е реагирала на нещо. В случая на COVID-19 това е начин да се види кой еималновия коронавирус, който е различен от тестовете, използвани за диагностициране на заболяването. Въпреки че тестове за антителамогада се използват за диагностициране на заболявания, в случай на COVID-19, те не са много полезни за диагностициране. Това е така, защото хората не произвеждат антитела за борба с вируса допоне седмица- или доридве седмици- след проява на симптоми. Тестовете, използвани за диагностика, търсят вирусни фрагменти и могат да открият инфекции много по-рано.

Как действат антителата?

Антителата са част от начина, по който тялото ви реагира на заплахи: вируси, бактерии и други неща, които тялото реши, че са вредни. Представете си, че някой ви кашля и ви заразява с новия коронавирус. Вирусът не може да се възпроизвежда сам, така че той нахлува в клетките ви, за да направи копия от себе си. В крайна сметка имунната ви система памук. Ето какво се случва:

⤷ Някои специализирани имунни клетки раздробяват вируса и представят неговите фрагменти на един вид бели кръвни клетки, наречени В клетки.

⤷ Когато фрагментите ударят В клетката, тя се клонира и трансформира във фабрика за антитела.

Then Антителата, които В клетката създава, след това се освобождават в кръвния поток.

⤷ Антителата се различават по качество: някои могат да прилепнат към вируса и да го инактивират.

⤷ Някои може да се придържат към вируса и да сигнализират на други имунни клетки да дойдат да убият вируса.

⤷ Някои няма да направят нищо. А понякога антителата могат да влошат нещата. Колко ефективни са антителата, ще варира в зависимост от човек и заболяване.

Например при ХИВ антителата са само маркер на инфекцията. Тъй като вирусът атакува имунната система, антителата не се справят чудесно с борбата с вируса, казва Ръдърфорд. Повечето антитела за повечето заболявания не са нито добри, нито лоши за вас, казва Гало. Те са само маркер, че сте били изложени на заболяване. Голяма част от тях са без значение за вашата защита и без значение за развитието на болестта, казва Гало.

еднопосочни мемове

Възможно е също така те да могат да инактивират вируса - например, чрез изглаждане на шипа, който вирусът използва, за да се вмъкне във вашите клетки; тези антитела се наричат ​​неутрализиращи антитела и са най-важният вид за защита. Те са това, от което се нуждаете, за да работят ваксините, казва Ръдърфорд. Ако все пак произвеждаме неутрализиращи антитела, когато сме заразени от новия коронавирус, може да е възможно да изберете такъв, който работи наистина добре и да направите версия в лаборатории, която може да се използва за лечение на заболяването.

Възможно е да се тества за неутрализиращи антитела, но е скъпо и е трудно да се направи масово. Това е много трудоемка лаборатория, казва Ръдърфорд. Наличните в търговската мрежа тестове не правят това. Повечето от тях просто дават на хората да или не дали антителата съществуват.

За съжаление все още не е ясно какво правят антителата при COVID-19

Неутрализиращите антитела не са единственият начин антителата да ни помогнат, казва Гало. Някои антитела служат като сигнални сигнали, като хващат различна част от вируса и предупреждават клетките-убийци на имунната система. Но в някои случаи,като денга, антителата всъщност могат да направят по-късна инфекцияпо-лошо.

За съжаление все още не е ясно какво правят антителата при COVID-19. Например, разпространението на антителата не го правиозначава, че количеството на вирусав системата на човек намалява, според проучване на немски пациенти. И колкото по-малко вирус в тялото ви, толкова по-добре.

Ако имам антитела срещу новия коронавирус, означава ли това, че няма да се разболея отново?

Не знаем. Вирусът е твърде нов. Въпросът за реинфекцията е неизвестен,според Майк Райън, изпълнителен директор на спешните програми на СЗО.

Някои пациенти от Китай, Южна Корея и Япония, които са напуснали болницата след отрицателен тест за вирусапо-късно бяха повторно приети и отново тествани за вируса. Все още не знаем защо, но други коронавируси обикновено не могат да реинфектират хората в продължение на месеци или дори години. Възможно е това да е резултат от фалшиви отрицателни резултати от техните тестове. Възможно е също така хората да продължат да отделят вирусни фрагменти, които се показват при тестванеследболестта е преминала. Ректалните тампони и културата на изпражненията остават положителни за около месец и това няма нищо общо с предаването, казва Ръдърфорд. Това са само парчета усвоен вирус.

Anранен проект на статияподкрепя идеята, че тези пациенти не са били реинфектирани. Китайски учени заразиха две маймуни резус с COVID-19, след което ги оставиха да се възстановят. Тридесет дни по-късно учените се опитаха отново да заразят маймуните. Маймуните не се разболяват втори път. Тази статия обаче не е финализирана; публикувано е, за да позволи на други учени да го критикуват. Окончателната версия може да се промени.

Има някои обнадеждаващи признаци, че антителата могат да предоставят защита. Едната е серумна терапия, при която части от кръвта, които включват антитела, се отделят от оцелелите от инфекции на COVID-19 и се дават на болни хора. Впроучване на 10 пациенти, получаването на оцелял серум значително подобрява симптомите на тези пациенти. Това проучване е твърде малко, за да бъде окончателно, но предполага, че по-големите изпитания на серумна терапия може да са добра идея.

Има ли значение колко антитела имате?

Отново не знаем. Това евсе още твърде раноза да знаем какво може да служи като указатели за защита. Също така е твърде рано да се знае какво ниво на антитела може да сигнализира, че човек, излекуван от COVID-19, би бил добър серумен донор.

Общото количество антитела към COVID-19 в кръвта на пациентитеварира в широки граници, според ранен доклад от университета Fudan в Шанхай. (Документът също е пуснат онлайн за изследователска общност, за да коментира и все още не е финализиран.) По-младите пациенти са имали по-малко антитела и при 10 млади пациенти, които са имали положителен тест за вируса и след това са се възстановили, изследователите не са открили неутрализиращи антитела изобщо. Около една трета от пациентите показват ниски нива на антитела. Възможно е това да е така, защото други части на имунната система са атакували и победили коронавируса - но антителата и клетките, които ги произвеждат, са ключът къмостанализащитен. Ниските нива на антитела тук също могат да затруднят тълкуването на данни на ниво популация; ако някой е бил заразен, но не е произвел антитела, ще получим ли точен брой случаи?

При други коронавируси - тези, които причиняват обикновена настинка - начинът, по който хората образуват антителаизглежда варира според възрастта: хората над 60-годишна възраст са по-добри в образуването на антитела, които неутрализират вируса, както и такива, които сигнализират за клетките убийци на имунната система.

Има и друг начин тестването на антитела да е полезно, но е доста далеч. Ние знаем, че повечето ваксини действат, като генерират отговор на антитела, казва Nikolich-Zugich. Тестването на антитела може да помогне на производителите на лекарства да разберат дали ваксините им срещу COVID-19 действат. Всъщност вече правим това с грипната ваксина. Знаем, че определено ниво на антитела означава, че противогрипната ваксина е ефективна. За да бъде това полезно при коронавирус обаче, трябва да имаме надежден тест, който да показва защитен имунен отговор и някакво усещане за това как изглежда. Изучаването на тези неща ще отнеме време и ние не знаем предварително колко дълго ще бъде.

Колко трае защитата от антитела?

За напомняне: все още не знаем дали антителата срещу COVID-19 предоставят защита. Ако защитата съществува, ние също не знаем колко дълго може да продължи. Вирусът е твърде нов, за да имаме дългосрочни данни. Знаем, че при някои заболявания - като ХИВ - най-защитните антитела са и тези, които изчезват най-бързо, казва Гало.

робот пиле

Понякога тялото образува антитела срещу заболяване, което продължава цял живот, както при морбили. Но друг път изглежда, че имунната система забравя болестите. Вземете ТОРС, друга коронавирусна болест:три години след инфекцията, около една четвърт от хората нямат откриваеми антитела в кръвта си. Шест години след инфекцията,повечето хора не са имали.В малко проучване на пациенти, които са се възстановили от MERS- също причинени от коронавирус - хора, които са се разболелимногоболните имаха откриваеми антитела срещу болестта две години по-късно, но хората с по-леки заболявания не го направиха.

Това е малко по-различен чайник с риба.

Ограниченият отговор на антителата може да се дължи на коронавируситене са в кръвта, Казва Ръдърфорд. Те всъщност не са изложени на пълната сила на имунната система. Това е малко по-различен чайник с риба. Вместо,вирусът атакува белите дробове, черен дроб, бъбреци и някои други органи.

Коронавирусите, които познаваме най-добре -тези, които причиняват обикновена настинка-могареинфектирайте хората след определен период от време.Изследване от 70-те годинипоказа, че шест души, които са имали настинка, след като са били изложени на един щам коронавирус, са имунизирани, когато са били повторно изложени една година по-късно. Но други 12 души в същото проучване, които са били изложени на малко по-различен щам, са били само частично защитени. Малко проучване от 90-те години предполага, че коронавирусът се реинфекционираса по-мекиотколкото първоначалната инфекция. Коронавирусите, които са най-близки до този, който причинява COVID-19, създават имунна защита само за около година,според проучване за моделиране. Това може да е улика за поведението на новия коронавирус.

Но Slev предупреди да не се предполага твърде много за този коронавирус, базиран на други коронавируси. Има предположения [можете да направите], като разгледате други коронавируси, но наистина искате да знаете отговора за този конкретен, казва тя. Така че наистина е важно да изчакате да разберете какъв е отговорът за този вирус и се надяваме скоро да получим този отговор. Но в момента нямаме този конкретен отговор за COVID-19.

Защо тестовете за антитела са полезни?

Theпърва известна смърт от COVID-19в САЩ беше на 6 февруари, в окръг Санта Клара, Калифорния, но връзката с вируса беше осъществена едва през април. Общо смъртните случаи са нараснали20 процента през март в Санта КлараОкръг от предходната година. Съдебните следователи в Калифорния сасега изследва смъртните случаи от началото на декемвриза да видим дали има повече пропуснати случаи.

Данните от Калифорния сочат, че COVID-19 е циркулирал в САЩ доста преди да сме го осъзнали - и че известен брой хора може да са били болни от болестта, без да знаят. Не знаем колко широко се разпространява или за колко време, защото не започнахме да тестваме вируса достатъчно рано. Тестването на хората дали имат антитела срещу вируса може да даде на здравните служители по-добра картина за това докъде се е разпространила пандемията.

В момента повечето хора, които получават диагностични тестове, имат право, защото се чувстват зле. Но ние знаем някои инфекции от новия коронавирусне идват със симптоми- и тези хора са пропуснати от повечето от нашите усилия за тестване. Никой не знае каква е степента на заразяване, казва Слев. Имунологично проучване може да ни даде представа за истинските нива на инфекция в общността.

Дори след като критериите за тестване бяха променени, все още нямаше достатъчно налични тестове. Широко разпространено тестване на популацията за вирус не се е случило. Вместо това са запазени тестове за някои от най-болните пациенти. Също така знаем, че някои инфекции от новия коронавирус са асимптоматични. Всичко това означава, че броят на потвърдените ни случаи е нисък, но не знаем точно колко нисък. Надеждното изследване на антитела може да ни даде по-добра представа за това колко от населението вече е заразено, което може да ни даде по-добра представа за това колко бързо се разпространява вирусът.

Този вид работа може да помогне на епидемиолозите да разберат каква част от населението остава уязвима към COVID-19, колко често се случват асимптоматични случаи и точно колко смъртоносна е болестта. Подозирахме, че броят на бездокументираните случаи е много, много по-голям от този, който е документиран чрез тестване за самия вирус, казва Nikolich-Zugich. Антителата срещу вируса не избледняват толкова бързо, колкото вируса в тялото, и те могат да ни дадат по-точна информация за това колко широко се е разпространила болестта.

Правен ли е такъв вид изследване на антитела?

Да, на няколко места - въпреки че лекарите имат резервиза това колко точни са тестовете. В предградие на Бостън проба от хора, тествани на улицата, показа товаоколо една трета от 64-те души, които са били тестваниса били изложени на вируса. В тежко засегнатия немски град,около 15 процента от тестваните 200 душиимал антитела. Тези открития обаче са необичайни; повечето тестове показват, че по-малко от 5% от населението има антитела.

Например ранните оценки от окръг Санта Клара, Калифорния, предполагат, че около 1,5% от населението е имало антитела. Ако това е вярно, степента на заразяване е 50 до 85 пъти по-висока от официалния брой на случаите на коронавирус. В окръг Лос Анджелис може да има 28 до 55 пъти повече заразени, ако тези тестове за антитела са правилни. В Ню Йорк тестването на антитела предполага, че са заразени 10 пъти повече хора, отколкото отразяват тестовите числа. Тези опити да се разбере колко хора са болни са използвали различни методи и различни тестове.

Буквално всеки един може да е фалшиво положителен.

И двете калифорнийски проучвания разчитат на тестове на Premier Biotech, които може да имат фалшиво положителен процент до 1,7%. Това е проблем, тъй като проучването на Санта Клара е установило антитела при 1,5% от хората, които са изследвали. Буквално всеки един може да е фалшиво положителен, Марм Килпатрик, експерт по инфекциозни болести в Калифорнийския университет в Санта Круз,казаНовини на BuzzFeed . Никой не мисли, че всички са били, но проблемът е, че всъщност не можем да изключим възможността.

Експертите имат по-малко резерви относноНомера за тестване в Ню Йорк, което също показа, че около 20 процента от жителите на Ню Йорк са били изложени на COVID-19.Няколко експертиималпредложиче потвърдените номера на случаите са 2 до 20 пъти твърде ниски; тези резултати изглежда потвърждават това. Използвани са и тестовете в Ню Йоркразличен тест за антитела. И докато този тест също ще доведе до грешки, той е направен на място смного по-висок процент на инфекции, вземане на резултатитепо-малко вероятно да бъдат изкривени от фалшиви положителни резултати. Тук обаче има проблем с вземането на проби: тъй като хората са били тествани на паркингите на хранителни магазини, всички части от населението, които не излизат - например, защото са необичайно уязвими към сериозни заболявания от COVID-19 - са били пропуснати .

Все още е твърде рано да се каже колко хора са имали COVID-19 и не са били отчетени в официалните номера. Трябва да очаквате да видите още куп битки между учени за това кои изследвания имат добра методология и кои не. (В науката всъщност има много спорове.) По-надеждните данни ще отнемат време и ще дойдат от области, които са по-силно засегнати от болестта.

Ималооколо 30 опитавиждайки колко широко разпространен е вирусът, но въпреки различията в методологията и борбите за точност, те в общи линии показват едно и също нещо: по-голямата част от населението все още е уязвимо към COVID-19.

Какво е фалшиво положително и защо има значение?

Фалшиво положително е това, което звучи: човек, койтонеимате инфекция с COVID-19, но чиито резултати от теста показват, че са го направили. За да се определи колко вероятно е тестът да даде фалшиво положителен резултат, повечето лаборатории използват проби, събрани от хора, които имат много вируси и хора, които познават, че не са били изложени (например, тъй като пробата е взета преди декември 2019 г. ). Производители на тестовечесто съобщават за тяхната аналитична чувствителностот тези проби, които може да са по-ясни от тестването в дивата природа. Независимото тестване на трети страни обикновено води до по-надеждно усещане за честота на грешки.

Тестовете също трябва да разграничат точно хората, които са имали вируса, причиняващ COVID-19, и хората, които са имали други видове коронавируси. Възможно е хората, които наскоро са имали един от четирите вируса, които причиняват настинка, да имат положителен тест за COVID-19, когато всъщност са отрицателни,предупреждава СЗО. Също така е възможно хората, които са имали ТОРС или MERS, да предизвикат положителен резултат.

В случай на изследване на антитела, фалшивите положителни резултати имат значение отчасти защото те ще ни дадат грешна представа за това колко хора са били болни - което може да доведе до лоша политика в областта на общественото здраве. Но теособенобез значение дали човек, който е получил фалшиво положително, вярва, че е имунизиран и решава да пренебрегне социалното дистанциране. Този човек все още е изложен на риск да се разболее, дори и да не знае.

Лоша, опасна информация

Представете си, ако използвахме тези тестове, за да поставим хората в групи въз основа на техния статус на антитела, казва Ръдърфорд. За по-простота, представете си тест, при който 4 процента от резултатите са фалшиви положителни резултати, а работната сила от 100 души е в болница. Имате четирима души, които валсуват и казват: „О, аз съм сигурен, не мога да го разбера, не е нужно да нося маска в отделението за интензивно лечение“, казва Ръдърфорд. Au contraire. Това е лоша, опасна информация.

Не можем да приемем екстремен брой фалшиви положителни резултати, казва Гало. Той смята, че 5% фалшиво положителен процент е от високата страна. В момента нещо е по-добро от нищо, да, но можете да получите подвеждащи резултати.

Също така е възможно да получите фалшиво отрицателен резултат, който предполага, че виене састе имали COVID-19, въпреки че сте били заразени. Макар че това също може да доведе до лоши решения за общественото здраве, по-малко вероятно е човек да бъде изложен на риск.

Възможно ли е да се създаде тест за антитела, който да търси правилния коронавирус?

Има някои стратегии, които да гарантират, че тестовете за антитела търсят правилния коронавирус, казва Nikolich-Zugich. Например, протеиновият протеин, който новият коронавирус използва, за да влезе в човешките клетки, е доста уникален в този конкретен коронавирус спрямо останалите, казва той. Търсенето на антитела към този протеин може да помогне да се направи разлика между коронавирусите. (Но ако други коронавируси се изследват, това може да не е лошо в клинично отношение, казва Nikolich-Zugich. Това може да означава, че наскоро настинката може да ви предпази от COVID-19; в края на краищата хората, коитоса ваксинирани срещу шарка също са защитени срещу маймуна шарка, което се причинява от подобен вирус. В този смисъл кръстосаната реактивност би била добре дошла.)

Ако има всички тези несигурности около тестването на коронавирус и антитела, за какво е добро?

Е, несигурностите не сапостоянен! Отново, тепърва започваме да познаваме този вирус. След няколко месеца ще имаме повече информация, а след години дори повече.

Това важи и за тестовете за антитела, антитела срещу коронавирус и имунитет. Ако сме готови да толерираме този период на несигурност, ще дадем на учените време да си свършат работата. Това може да означава да ни кажете кои тестове са полезни и кои не. Това може също да означава, че ние следим колко хора са положителни за коронавирусни антитела в масов мащаб, а не като индивиди.

Нещото, на което хората се надяват, се нарича стаден имунитет. Това означава, че достатъчно хора са формирали имунен отговор, че вирусът не се движи през популацията като горещ нож през маслото. Има различни оценки за това колко от населението ще бъде -някои до 60 процента, а други до 90 процента- но все още никой не е сигурен, защото не знаем колко дълго хората остават защитени след инфекция или дори изобщо да са защитени.

В този момент дори нашето оспорвано изследване на антитела показва същото: ние не сме близо до стадния имунитет - нито с дълъг изстрел. Така че това е една незабавна употреба.